Ученые сообщили о возможной роли пептида P3 в болезни Альцгеймера
Пептид P3, который долго считали относительно безвредным продуктом переработки белка, может участвовать в процессах, связанных с болезнью Альцгеймера. Лабораторные исследования показали, что он способен образовывать амилоидные агрегаты и взаимодействовать с бета-амилоидом — одной из главных мишеней существующих методов лечения. Почему исследователи предлагают пересмотреть роль P3, какие результаты уже получены и что пока мешает перейти от молекулярной гипотезы к лечению — в материале «Известий».
Почему внимание было приковано к бета-амилоиду
Бета-амилоид — небольшой фрагмент более крупного белка-предшественника APP, расположенного в клеточной мембране. Он образуется в результате последовательного действия ферментов, которые расщепляют исходную молекулу.
Агрегация означает, что отдельные молекулы соединяются друг с другом. При этом могут возникать небольшие объединения — олигомеры, а затем более крупные нитевидные структуры — фибриллы. Амилоидные отложения в мозге стали одним из наиболее известных признаков заболевания.
Однако болезнь Альцгеймера не исчерпывается накоплением одного пептида. Как поясняет Национальный институт старения США, в ее развитии участвуют сложные взаимодействия бета-амилоида, измененного тау-белка и других факторов. Среди изучаемых процессов — воспаление, нарушение работы поддерживающих клеток и сосудистые изменения.
Поэтому вопрос о P3 возникает внутри уже сложной картины заболевания. Он касается того, насколько полно исследования учитывают разные продукты переработки APP и их совместное действие.
Откуда берется P3
APP может расщепляться разными способами. При образовании бета-амилоида сначала действует бета-секретаза, а затем гамма-секретаза. При альтернативной последовательности первым ферментом становится альфа-секретаза, после которой также работает гамма-секретаза.
Во втором случае образуется более короткий пептид P3. Его аминокислотная последовательность соответствует части последовательности бета-амилоида: это близкородственные молекулы, но с разными свойствами.
В литературе альтернативный путь обработки APP традиционно описывали как неамилоидогенный. По словам автора комментария, профессора Калифорнийского университета в Санта-Крузе Евгения Раскатова, P3 нередко считали неспособным образовывать амилоид, нетоксичным и хорошо растворимым.
Исследователь полагает, что эти представления способствовали недостаточному вниманию к пептиду. Его лаборатория решила проверить, действительно ли короткий фрагмент ведет себя так, как предполагалось.
Для обозначения P3 Раскатов предложил название «амилоид-альфа», или Aα. Это авторское предложение, призванное подчеркнуть способность пептида к агрегации и отличать его от бета-амилоида. Оно не означает, что в мозге обнаружили совершенно новую молекулу: пересматриваются свойства давно известного продукта обработки APP.
Что удалось увидеть в лаборатории
Еще в 2020 году группа Раскатова показала, что P3 способен образовывать олигомеры и фибриллы. В изученных условиях агрегация происходила быстрее, чем у бета-амилоида. Поэтому привычное определение P3 как неамилоидогенного авторы предложили пересмотреть.
Независимые результаты представили исследователи Лондонского университета королевы Марии в работе, опубликованной в Nature Communications в 2025 году. Они также обнаружили быстрое образование фибрилл и исследовали взаимодействие P3 с клеточными мембранами.
В частности, эксперименты показали, что олигомеры одного из вариантов P3 могут образовывать ионные каналы в мембранах. Авторы изучали движение ионов кальция и жизнеспособность клеток, получив данные о потенциально повреждающем действии пептида.
Это расширяет вопрос за пределы простого наличия отложений. Значение может иметь то, как отдельные формы пептида взаимодействуют с клеткой, а не только насколько быстро появляются крупные агрегаты.
«Пептид P3, скорее всего, не тот безобидный наблюдатель, каким его обычно считали. Исследований предстоит еще много», — заявил Раскатов.
При этом более быстрая агрегация не равнозначна доказательству большей опасности для человека. Скорость образования структур, их состав и воздействие на клетки — связанные, но разные характеристики.
Что пока неизвестно о роли P3 у пациентов
Лабораторные результаты дают основания исследовать P3 дальше, но не устанавливают его вклад в течение болезни Альцгеймера у человека. Способность образовывать фибриллы в контролируемых условиях, повреждать клетки в эксперименте и участвовать в заболевании — разные уровни доказательств. Между ними необходимо проследить связь.
Для этого важно определить, какие формы P3 присутствуют в мозге пациентов, где они накапливаются и связано ли их количество с повреждением нейронов и выраженностью симптомов. Затем потребуется проверить, меняется ли патологический процесс при воздействии на этот пептид.
Возникает и методическая трудность. Поскольку P3 представляет собой фрагмент последовательности бета-амилоида, отличать две молекулы и раздельно измерять их содержание непросто. В комментарии Раскатов выделяет разработку таких методов как отдельную задачу.
Как прежнее представление продолжает влиять на исследования
Отдельная часть дискуссии касается того, как научные выводы передаются из статьи в статью. Раскатов сообщил, что обнаружил как минимум четыре рецензируемые публикации, в которых работы его лаборатории приводились в подтверждение безвредности P3 и отсутствия у него способности формировать амилоид.
«Это полная противоположность тому, что мы на самом деле показали», — отметил Раскатов.
Этот эпизод важен для оценки доказательств: наличие ссылки на исследование еще не гарантирует, что его результат изложен верно. Тем более когда речь идет о пересмотре привычного определения молекулы.
Но критика цитирования сама по себе также не доказывает причинную роль P3 в болезни. Она показывает необходимость точнее описывать уже установленные свойства и отделять их от нерешенных вопросов.
Что это может изменить в поиске лечения
Если участие P3 в повреждении мозга подтвердится, это может повлиять на выбор мишеней для будущих препаратов. Исследователям придется учитывать не только количество бета-амилоида, но и образование других фрагментов APP, а также свойства смешанных агрегатов.
Особое значение это имеет для подходов, которые пытаются изменить переработку APP. Само уменьшение образования одного пептида еще не описывает весь результат, если одновременно меняется количество другого, биологическая роль которого недостаточно изучена.
Однако из нынешних данных не следует, что P3 необходимо безусловно подавлять или удалять. Эксперименты с совместной сборкой пептидов показывают, что итог может зависеть от конкретных форм и условий взаимодействия.
Практический следующий шаг — научиться надежно различать P3 и бета-амилоид в биологических образцах, определить их соотношение и проверить связь с повреждением нервной ткани. Только затем можно будет обоснованно оценивать, дает ли воздействие на P3 дополнительный лечебный эффект.
Работы о P3 пока расширяют понимание молекулярных процессов, связанных с болезнью Альцгеймера. Их значение состоит в проверке давнего предположения о безопасности пептида и в постановке более точного вопроса: как разные продукты одного белка-предшественника совместно влияют на состояние мозга.
