Ученые рассказали о новом способе замены углерода азотом в молекулах
Исследователи под руководством химика Чикагского университета Марка Левина разработали способ замены атома углерода на азот в сложных органических молекулах. Реакция протекает в сравнительно мягких условиях и позволяет получать новые варианты соединений, представляющих интерес для разработки лекарств. Один из созданных аналогов винпоцетина в лабораторных испытаниях показал улучшение растворимости и ряда других характеристик. Зачем химики меняют отдельные атомы в молекулах, как синий свет помогает провести такую реакцию и что новая технология может дать фармацевтике — в материале «Известий».
Почему один атом может иметь значение
Поиск нового лекарства не всегда начинается с создания совершенно незнакомой молекулы. Иногда исследователи берут соединение с уже известной биологической активностью и изменяют его структуру, чтобы проверить, можно ли улучшить отдельные свойства.
Один из таких приемов — замена атома углерода на азот. Даже небольшое изменение молекулярного каркаса способно повлиять на характеристики вещества. Поэтому химики получают разные аналоги исходного соединения и сравнивают их между собой.
В новой работе такой подход проверили в том числе на винпоцетине. Для одного из его производных замена атома сопровождалась улучшением растворимости и метаболических характеристик, а также меньшим воздействием на белок, важный для работы сердца. Однако заранее гарантировать полезный результат нельзя. Замена атома — инструмент поиска, позволяющий получить новую молекулу для испытаний. Ее свойства затем необходимо измерять отдельно.
Что такое редактирование молекулярного скелета
Методы, с помощью которых ученые меняют атомный состав основного каркаса молекулы, называют скелетным редактированием. В данном случае задача заключалась в том, чтобы заменить углерод азотом в ароматическом кольце сложного соединения.
Такие превращения уже известны химикам, но прежние подходы имеют ограничения. Некоторые требуют сильных окислителей, другие подходят лишь для определенных молекулярных структур. Это затрудняет их применение к сложным веществам, чувствительным к условиям реакции.
Авторы новой работы стремились расширить круг доступных соединений. Метод позволяет проводить замену в бензольном фрагменте ряда двухкольцевых ароматических систем, включая индолы, бензофураны и бензотиофен. Мягкие условия сделали возможной работу со сложными природными соединениями. Это существенно для медицинской химии: успешная реакция на простой модельной молекуле еще не означает, что тот же прием подойдет для вещества с более сложным строением.
Как работает реакция с синим светом
Для превращения исследователи использовали предварительно подготовленные молекулы с азидной группой — фрагментом, содержащим три атома азота. Затем на них воздействовали синим светом в присутствии кислорода и реагента тетраметилтиомочевины.
Облучение запускает образование реакционноспособной промежуточной частицы — нитрена. Далее происходит последовательность превращений, в ходе которой исходное кольцо раскрывается. Последующая химическая обработка позволяет вновь замкнуть кольцо. В полученной структуре на месте одного из атомов углерода оказывается азот.
Таким образом, метод включает подготовку исходного соединения, фотохимическую стадию и завершающую обработку. Он не сводится к простому облучению готового лекарства: для получения нового аналога необходима определенная последовательность химических реакций.
Как препятствие превратили в рабочий механизм
Главная особенность подхода связана с состоянием нитрена. В прежних реакциях требовалось, чтобы эта промежуточная частица находилась в синглетном состоянии. Однако она могла переходить в другое, триплетное, состояние, в котором необходимая перестройка не происходила.
Синглетное и триплетное состояния различаются устройством электронной системы частицы. Для химиков это имеет практическое значение: от состояния зависит, в какие реакции она может вступать. Команда Левина предложила использовать триплетный нитрен в другом пути превращения. То, что мешало прежнему процессу, стало частью нового механизма.
«Используя это обычно мешающее спиновое состояние, а не избегая его, мы получаем реакцию с гораздо более широкими возможностями применения», — пояснили авторы исследования.
Такой подход позволил провести замену углерода азотом в сложных соединениях, для которых прежние методы были ограниченно применимы. При этом речь идет о расширении возможностей реакции, а не о способе редактировать любые органические молекулы.
Что показали опыты с винпоцетином
Исследователи проверили метод на десятках соединений из нескольких групп кольцевых молекул. Среди примеров — противоаритмический препарат дронедарон, а также фармакологически активные вещества винпоцетин, йохимбин и катарантин.
Эти эксперименты показали, что реакция может работать со сложными структурами. Отдельный интерес представляло сравнение свойств одного из новых аналогов винпоцетина с исходным веществом. В предварительных лабораторных тестах производное оказалось более растворимым и продемонстрировало улучшенные метаболические характеристики. Кроме того, оно слабее воздействовало на один из белков, важных для работы сердца.
Последнее наблюдение потенциально значимо для оценки риска нарушений сердечного ритма. Однако меньший эффект на отдельный белок в лабораторном тесте не доказывает, что новое соединение безопаснее для человека. Для такого вывода необходимо исследовать его действие в организме.
В исходном сообщении также не приводится подтверждения, что полученный аналог лучше лечит какое-либо заболевание. Пока показано изменение отдельных свойств молекулы, представляющее интерес для дальнейшей проверки.
Что метод может дать разработчикам лекарств
Практическая ценность работы заключается в возможности получать и исследовать новые варианты сложных соединений. Чем больше подходящих структур доступно химикам, тем шире выбор молекул для последующего сравнения.
При этом успешный лабораторный синтез и промышленное производство решают разные задачи. Применимость метода к коммерческому выпуску лекарств пока не продемонстрирована. Отдельно предстоит оценить возможность масштабирования реакции и свойства полученных веществ.
«Мы ожидаем, что это дополнение к набору инструментов для замены углерода азотом найдет перспективное применение в медицинской химии», — заявили авторы.
Новый метод дает исследователям дополнительный способ изменять молекулярный каркас. Результаты для производного винпоцетина показывают, почему такие изменения стоит изучать: замена одного атома может улучшить несколько лабораторных характеристик. Станут ли эти преимущества основой для нового лекарства, должны установить дальнейшие испытания.
